Premessa/Introduzione

Il tumore polmonare è stato a lungo considerato una patologia a retaggio maschile, ma i dati epidemiologici evidenziano oggi una crescita esponenziale della sua incidenza e mortalità nelle donne: a partire dagli anni ’80, il divario tra i due sessi si è ridotto, principalmente a causa del drammatico aumento del consumo di tabacco anche nella popolazione femminile. Il tumore del polmone nelle donne è molto raro prima dei 50 anni (2% di tutte le diagnosi di tumore), è la quarta neoplasia fra i 50 e i 69 anni (7%) e la terza al di sopra dei 70 anni (7%). Ad oggi, al netto degli effetti legati all’invecchiamento della popolazione, si registra una marcata diminuzione di incidenza negli uomini (in relazione ad una altrettanto marcata riduzione dell’abitudine al fumo), pari a -1,7%/anno negli ultimi anni. A questa tendenza corrisponde tuttavia un aumento dei nuovi casi tra le donne (+3,1%/anno dal 2003 al 2017). In merito alla mortalità, nelle donne è la seconda causa di morte per neoplasia nelle fasce di età 0-49 e 50-69 anni (rispettivamente il 9% e il 14%) e la terza causa nelle ultrasettantenni (10%). Ogni anno, tra le donne, si registrano più decessi a causa del tumore al polmone che per tumore mammario, ovarico e uterino considerati tutti insieme. Numerosi dati depongono per una maggiore suscettibilità delle donne nei confronti dei carcinogeni presenti nel fumo di sigaretta rispetto agli uomini. L’abitudine tabagica è responsabile dell’induzione dell’espressione del gene del citocromo P-4501A1 (CYP1A1): il livello di espressione genica di CYP1A1 ed il numero di addotti di DNA sono significativamente maggiori nel tessuto polmonare di soggetti fumatori rispetto a quello di soggetti non fumatori e le donne fumatrici sembrano avere livelli di espressione genica di CYP1A1 ed addotti di DNA di gran lungapiù elevati rispetto agli uomini. Rispetto agli uomini, le donne hanno in genere un’età inferiore alla diagnosi e sono caratterizzate da un migliore andamento della malattia, in ogni stadio e indipendentemente dal tipo di approccio terapeutico. Anche la distribuzione degli istotipi differisce in modo significativo tra i due sessi essendo nelle donne l’adenocarcinoma la forma tumorale più comune. Tra gli elementi alla base di tali diversità potrebbero esservi anche influenze ormonali. Il recettore estrogenico classico (ERα) è presente nella maggior parte dei carcinomi polmonari, con una maggiore espressione nelle donne rispetto agli uomini e nei pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare rispetto a quelli affetti da tumori di altro tipo istologico. L’espressione del recettore ERα è maggiore a livello endometriale, ovarico e mammario, mentre l’espressione del recettore ERβ prevale sulle cellule della granulosa, su quelle endoteliali, a livello dell’ovaio e del polmone e regola lo sviluppo polmonare in modelli murini. Taioli e coll. hanno evidenziato che la stimolazione estrogenica esogena ed endogena è direttamente correlata allo sviluppo di adenocarcinoma polmonare ed un’analoga correlazione é stata descritta anche tra l’impiego di terapia ormonale sostitutiva (HTR) ed il fumo di sigaretta. La combinazione di HTR e fumo di sigaretta comporta un maggior rischio di sviluppare carcinoma polmonare nei soggetti di sesso femminile con un odds ratio di 1,7 nelle donne non fumatrici e di 32,4 in quelle fumatrici. Sono stati inoltre condotti studi sul potenziale ruolo della terapia antiestrogenica nello sviluppo di neoplasie polmonare: in più di 15.000 donne non è stata dimostrata alcuna associazione tra il trattamento con tamoxifene ed il rischio di sviluppare un secondo tumore a livello polmonare. Per quanto riguarda l’associazione tra il numero di gravidanze e lo sviluppo di neoplasie polmonari, vari studi condotti hanno dato risultati contrastanti: uno studio Cinese riporta una significativa riduzione del rischio di malattia (in particolare adenocarcinoma), nelle donne con anamnesi positiva per 3 o più gravidanze con parto a termine e nato vivo, mentre altri due studi hanno indicato un aumento del rischio proporzionale al numero delle gravidanze stesse. Altri studi, infine, non evidenziano alcuna correlazione. Pochi studi clinici hanno valutato l’associazione tra l’uso dei contraccettivi orali e lo sviluppo di tumore polmonare, con risultati peraltro inconsistenti. Si pensa che gli estrogeni possano giocare un ruolo nella genesi dei tumori del polmone attraverso la proliferazione cellulare indotta dall'interazione con i ligandi del recettore dell'estrogeno (ER) e il cross-talk tra i recettori per gli estrogeni e recettori di fattori di crescita (quali i recettori del fattore di crescita insulinico ed epidermico). Vi sono infine evidenze sull'espressione del recettore progestinico nei tumori del polmone non a piccole cellule: estrogeni e progesterone lavorano sinergicamente in vitro nella promozione della secrezione del fattore di crescita vascolare, nell’aumentare l'angiogenesi associata al tumore e le cellule tumorali staminali/progenitrici. Sebbene il fumo di sigaretta rappresenti la principale causa di tumore polmonare, il 10-15% circa delle neoplasie polmonari viene diagnosticato in soggetti non fumatori e, tra questi, tre volte più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini. Sono state dunque indagate specifiche alterazioni geniche con evidenza di differenze rilevanti tra uomini e donne: quella più conosciuta è la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFr), che si riscontra con più frequenza in presenza di fattori clinici quali la diagnosi di adenocarcinoma, il sesso femminile, la razza asiatica e la condizione di non fumatore. Inoltre, il recente sviluppo nella comprensione della biologia dei tumori polmonari ha portato ad approfondire ulteriormente la ricerca dei biomarcatori molecolari, anche in ambito immunologico, con il doppio obiettivo di identificare fattori prognostici e predittivi di risposta. La tecnologia di Next-generation sequencing (anche conosciuta come sequenziamento parallelo massivo) permette di catalogare le mutazioni, le aberrazioni cromosomiche ed i riarrangiamenti somatici che avvengono nell’intero genoma tumorale in poco tempo ed a una risoluzione inimmaginabile solo 10 anni fa.