I vincitori
Edizione 2022
A multi-omics approach for deciphering the mechanisms of progression in premalignant IgM gammopathies
Responsabile del progetto:
Simone Ragaini
Medico
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AOU città della salute e della scienza di Torino
Altri ricercatori coinvolti:
Simone Ferrero
Daniela Drandi
Il progetto
Durata prevista: 2 anni
Sintesi del programma di ricerca
Il progetto è finalizzato ad indagare i meccanismi molecolari alla base della evoluzione della gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) di tipo IgM, una condizione benigna, in una rara forma di tumore maligno del sangue, cioè la Macroglobulinemia di Waldenström (WM). Quest’ultima malattia può risultare asintomatica o in alcuni casi, può diventare aggressiva, richiedere la necessità di immuno-chemioterapia e ridurre la sopravvivenza del paziente. Lo studio coinvolge una coorte di 300 pazienti dei quali è in corso la raccolta ed analisi di campioni di sangue periferico e sangue midollare per un periodo complessivo di follow-up di 5 anni. Le analisi prevederanno l'identificazione di mutazioni geniche e di alterazioni del RNA non codificante nelle cellule della MGUS e della malattia di Waldenström. Inoltre verrà eseguito uno studio della emopoiesi clonale, cioè l’analisi delle mutazioni che coinvolgono le cellule “sane” del sangue ma che potrebbero comunque favorire lo progressione della malattia.
Descrizione del progetto:
Premessa/Introduzione
Questo progetto nasce come proposta per una presa in carico globale della persona assistita con patologia neurooncologica. Le riflessioni alla base dell’iniziativa sono scaturite da degli incontri fra operatori in cui venivano condivise le domande relative agli aspetti della vita quotidiana (gestione della terapia, alimentazione, lavoro, attività di svago) che i pazienti ponevano con maggiore frequenza.
Obiettivi specifici
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Valutazione MRD nei pazienti affetti da mieloma Multiplo e arruolati nello studio clinico forte.
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Correlazione fra le metodiche.
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Correlazione con PFS e OS e tassi di risposta nei vari bracci di trattamento.
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Valutazione MRD sostenuta e conversione MRD durante mantenimento.
Descrizione del progetto:
Premessa/Introduzione
La gammopatia monoclonale di significato indeterminato di tipo IgM (detta MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) è una condizione generalmente benigna, comportata dalla presenza di linfociti atipici, cellule immunitarie patologiche.
In questa condizione vengono prodotti in quantità eccessiva anticorpi anomali (immunoglobuline IgM), che si accumulano nel sangue. Sebbene anche la MGUS sia associata a una ridotta sopravvivenza, una volta trasformatasi in malattia di Waldenström sintomatica, il 20% dei pazienti muore entro cinque anni. I meccanismi biologici che guidano la progressione del clone pre-maligno di MGUS IgM a malattia di Waldenström conclamata o addirittura a linfoma aggressivo sono ancora sconosciuti. Nonostante il profilo genomico del Waldenström sia stato parzialmente definito con l'identificazione del valore prognostico dello stato mutazionale di MYD88 e CXCR4, ciò non è sufficiente a caratterizzare l'eterogeneità dei disordini IgM-correlati in termini di tasso di progressione di malattia e quindi di prognosi.
Obiettivi specifici
Gli obiettivi dello studio sono tre:
1) Identificazione di potenziali aberrazioni genetiche responsabili della progressione da MGUS a Macroglobulinemia di Waldenström. In particolare, lo studio si focalizzerà sulla identificazione di inattivazioni e le delezioni di un piccolo gruppo di geni inclusi PRDM1 e TNFAIP3 che verranno correlate all'outcome clinico dei pazienti.
2) Identificazione di biomarcatori plasmatici di progressione attraverso l’analisi di RNA non codificante di pazienti sintomatici con Macroglobulinemia di Waldenström, di casi con MGUS e di controlli sani. Questa analisi verrà condotta su campioni raccolti con un semplice prelievo di sangue, quindi in modo assolutamente non invasivo per i pazienti.
3) Identificazione di mutazioni somatiche dell'emopoiesi clonale che potrebbero avere un impatto sulla progressione della malattia di Waldenström e sullo sviluppo di tumori concomitanti o secondari, sia solidi che ematologici.
Descrizione della metodologia (ed eventuali materiali)
I campioni già raccolti (sangue periferico, sangue midollare, plasma) nell’ambito dello studio FIL "BIO-WM” verranno analizzati mediante tre diverse metodiche:
- Studio mutazionale (obiettivo 1): droplet digital PCR
- Studio di RNA non codificante (obiettivo 2): RNA-seq (RNA-sequencing)
- Studio della emopoiesi clonale (obiettivo 3): Next-generation sequencing (NGS).
Verranno inoltre raccolti e analizzati con le stesse metodiche i campioni "a lungo termine" derivanti dal quinto anno di follow-up dei pazienti. Verrà eseguita una analisi bioinformatica in modo da identificare possibili correlazioni tra i dati biologici e quelli clinici, inclusa la progressione di malattia e la prognosi dei pazienti.
Descrizione della tipologia e indicazione del numero dei partecipanti al Progetto
Questo progetto coinvolgerà 300 pazienti arruolati all’interno dello studio FIL "BIO-WM", con l'obiettivo di studiare marcatori di progressione su campioni prelevati dai pazienti in modo non invasivo, la malattia minima residua e l'evoluzione clonale del tumore. Lo studio analizzerà e confronterà i dati biologici e clinici derivanti da 70 casi di IgM-MGUS, 160 di Waldenström asintomatico e 70 di Waldenström sintomatico.
Risultati
Lo studio è in corso, i risultati, appena disponibili, verranno condivisi con la comunità scientifica internazionale.
Conclusioni
La Macroglobulinemia di Waldenström (WM) rimane oggi una malattia non guaribile.
I pazienti con IgM-MGUS e malattia di Waldenström asintomatica vengono solitamente osservati per anni senza intervento terapeutico, poiché i medici non sono in grado di prevedere se e quando si verificherà la progressione della malattia. Al momento della comparsa dei sintomi, si rende necessario un trattamento includente immunoterapia con anticorpi anti-CD20, combinazioni chemioterapiche o farmaci come gli inibitori del proteasoma o della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Tuttavia, tutte queste terapie non risultano prive di effetti collaterali sia a breve che lungo termine. Pertanto, l'identificazione di marcatori non invasivi e precoci di progressione contribuirà a definire un follow-up personalizzato sula base delle caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti e a evitare esami diagnostici invasivi. Inoltre, la scoperta di potenziali bersagli di terapia potrebbe permettere un intervento farmacologico prima della progressione della malattia, prevenendo lo sviluppo di forme aggressive. L'obiettivo finale di questa proposta è quindi quello di personalizzare l'attuale approccio clinico alle gammopatie IgM, concentrando gli sforzi sui pazienti ad alto rischio di progressione, risparmiando indagini costose, invasive e non necessarie.
