I vincitori

Edizione 2016-2017

Studio prospettico sull’impiego della temozolomide come terapia di salvataggio negli ependimomi intracranici recidivanti dell’adulto

Responsabile del progetto:

Alessia Pellerino
Medico Specialista in Neurologia – Neuro-Oncologia
Dottorato di Ricerca in Neuroscienze

-
S.S.D. Neuro-Oncologia Clinica, Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini”,
Città della Salute e della Scienza di Torino


Altri ricercatori coinvolti:

Riccardo Soffietti
Roberta Rudà
 

Il progetto

Durata prevista: 4 anni
Premessa/Introduzione
Gli ependimomi intracranici sono tumori frequenti nei bambini, mentre sono rari nell’adulto rappresentando solamente l’1.8% di tutti i tumori primitivi del Sistema Nervoso Centrale. Tradizionalmente gli ependimomi sono classificati di basso grado (grado 1), grado intermedio (grado 2) o alto grado (grado 3 o anaplastici) in accordo con la più recente classificazione della World Health Organization (WHO 2016). Gli ependimomi dell’adulto a localizzazione spinale più frequentemente sono di basso grado, mentre quelli intracranici sono spesso di alto grado. Il miglior approccio terapeutico negli ependimomi di alto grado comprende l’exeresi chirurgica la più ampia possibile, spesso seguita da radioterapia conformazionale. Circa il 30% degli ependimomi intracranici recidiva in situ o tramite diffusione liquorale: quando possibile, si tenta di ottenere un soddisfacente controllo di malattia tramite reintervento, reirradiazione (con un crescente impiego della radioterapia stereotassica) o chemioterapie di salvataggio. La sopravvivenza a 10 anni negli ependimomi dell’adulto con età compresa tra 20-40 anni è di circa il 79%, mentre tende ad essere notevolmente ridotta con il crescere dell’età raggiungendo il 28% nei pazienti di età ≥ 75 anni.

Obiettivi specifici

L’obiettivo dello studio è stato di indagare in una corte prospettica di ependimomi intracranici dell’adulto, che hanno ricevuto chemioterapia con temozolomide (TMZ) come terapia di salvataggio, i pattern di risposta radiologica, la sopravvivenza e la loro correlazione con lo stato di metilazione dell’enzima metil guanina metiltransferasi (MGMT).

Descrizione dei materiali/metodi e della tipologia e indicazione del numero dei partecipanti al Progetto 

I pazienti inclusi nello studio dovevano soddisfare i seguenti criteri di inclusione: 1) età > 18 anni; 2) buone condizioni cliniche generali valutate secondo il Karnofsky performance score ( ≥ 60); 3) diagnosi istologica di ependimoma intracranico di grado 2 o 3 (anaplastico) secondo la classificazione WHO 2016; 4) recidiva di malattia dopo chirurgia e/o radioterapia; 5) lesione misurabile di almeno 1 centimetro di diametro assumente mezzo di contrasto (mdc) in risonanza magnetica (RM) dell’encefalo al baseline; 6) possibilità di effettuare RM encefalo con mdc ogni 3 cicli (3 mesi) di chemioterapia.
La TMZ è stata somministrata al dosaggio di 150-200 mg/m2/die dal giorno 1-5 ogni 28 giorni. Gli effetti collaterali ematologici e non correlati a TMZ sono stati valutati usando la National Cancer Institute (NCI) Common Toxicities Criteria (version 3.0). In caso di tossicità persistenti di grado III o grado IV, la TMZ è stata sospesa.
Ogni paziente incluso nello studio, dopo accettazione delle norme protocollari e firma del consenso informato alla partecipazione, ha fornito parte del materiale neuropatologico che è stato sottoposto a revisione istologica e valutazione dello stato di metilazione di MGMT.

Risultati

Diciotto su 20 pazienti sono stati inclusi nello studio: due pazienti sono stati esclusi poiché persi in corso di follow-up. Dodici (67%) pazienti erano maschi e 8 (33%) femmine, con un’età mediana di 42 anni (range 18-61). Dieci (56%) pazienti presentavano un ependimoma intracranico di grado 3, mentre 8 (44%) di grado 2. Nel 44.5% (8 pazienti) è stata effettuata un’asportazione radicale, in altri 8 (44.5%) una resezione parziale, e la sola biopsia in 2 pazienti (11%). La radioterapia conformazionale adiuvante (dose totale di 50-60 Gy) è stata effettuata in tutti i pazienti con ependimoma di grado 3 e in 4 pazienti con grado II ed exeresi incompleta.
Sono stati somministrati un numero mediano di 8 cicli per ciascun paziente.
Le risposte in RM dopo TMZ sono state le seguenti: un paziente (5%) ha ottenuto una completa regressione di malattia (CR), 3/18 (17%) pazienti una risposta parziale (riduzione di malattia > 50% rispetto al baseline - PR), una stabilizzazione di malattia (SD) in 7/18 pazienti (39%) e una progressione di malattia (crescita > 25% dell’area di malattia rispetto al baseline - PD) in 7/18 (39%). Dei 4 pazienti che hanno ottenuto una risposta radiologica, in due pazienti è stato osservato un concomitante e significativo miglioramento dei sintomi neurologici.
Le risposte radiologiche alla TMZ sono state osservate sia negli ependimomi di grado 2 (2 pazienti) che nei gradi 3 (2 pazienti) e lo stato di metilazione di MGMT era disponibile in un solo caso (PR); MGMT è risultato non metilato in 3 SD e metilato in 2 SD. Per ciò che riguarda il sottogruppo delle PD, MGMT era non metilato in 2 casi e metilato in 3.
Di 6 pazienti, con associata progressione spinale di malattia, 3 hanno ottenuto una SD e 3 una PD.
Il tempo libero da progressione di malattia (progression free survival – PFS), variava da 153 mesi nel paziente che aveva conseguito una CR, 9, 60 e 113 mesi rispettivamente in coloro che hanno raggiunto una PR, mentre la PFS nei 7 pazienti con SD variava dai 6 ai 56 mesi (mediana 18 mesi) e nei 7 pazienti con PD da 1 a 5 mesi (mediana 3 mesi).
La sopravvivenza globale (overall survival – OS) mediana è stata di 30.5 mesi e variava tra 3-161 mesi.
Nell’analisi multivariata nessuno dei fattori clinico-patologici presi in considerazione (sesso, età, istologia, sede del tumore, entità della resezione chirurgica, reintervento, KPS, stato di metilazione del promoter di MGMT) sono risultati significativamente associati con la risposta radiologica, la PFS e l’OS.

Lo studio presenta alcuni dati innovativi:
1)    la risposta alla TMZ spesso è ritardata e compare dopo il 6° ciclo di chemioterapia e solamente i pazienti che non avevano mai intrapreso chemioterapie precedenti hanno ottenuto un beneficio clinico e radiologico. Inoltre, dei 7 pazienti con localizzazione spinale di malattia, nessuno ha ottenuto una risposta radiologica in RM (3 SD e 4 PD) suggerendo una maggiore attività della TMZ nelle localizzazioni intracraniche di malattia.
2)    Il valore predittivo di risposta al trattamento con TMZ derivante della metilazione del promoter di MGMT è noto nei glioblastomi, mentre non è del tutto chiarito negli ependimomi. Questo è il primo studio che ha analizzato lo stato di metilazione di MGMT in un gruppo di pazienti adulti con ependimoma intracranico, che sono stati trattati in modo omogeneo e di cui è stata valutata la risposta/sopravvivenza dopo TMZ. Di 11/18 pazienti di cui era disponibile lo stato di metilazione di MGMT, non è stata osservata nessuna correlazione con la risposta radiologica e l’outcome; pertanto la risposta alla TMZ negli ependimomi sembrerebbe essere indipendente dallo stato di metilazione di MGMT e potrebbe dipendere da altri fattori sconosciuti.

 

Conclusioni

Lo studio suggerisce un possibile ruolo della TMZ in pazienti adulti con ependimoma intracranico che non hanno mai intrapreso precedenti trattamenti chemioterapici. Sulla base dei dati esposti in questo studio ed in accordo con le linee guida dell’European Association of Neuro-Oncology (EANO) sugli ependimomi, la TMZ potrebbe essere considerata nei trials clinici e/o nella pratica clinica quale possibile agente chemioterapico di prima linea negli ependimomi intracranici recidivi dell’adulto dopo fallimento della chirurgia e/o della radioterapia.

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