Descrizione del progetto:

Premessa/Introduzione

Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) è un cofattore redox essenziale coinvolto nel metabolismo energetico. Le cellule tumorali potenziano le vie metaboliche e la produzione di adenosina trifosfato (ATP) per sostenere la loro continua proliferazione e le metastasi [1]. I livelli di NAD sono generalmente aumentati nei tumori mediante l’overespressione delle vie di biosintesi, in particolare dell’enzima nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) che utilizza la nicotinamide come precursore per la generazione di NAD [2]. Numerosi tumori solidi ed ematologici up-regolano l’espressione e l’attività di NAMPT tra cui il melanoma metastatico [3] e la leucemia linfatica cronica [4], due modelli tumorali studiati approfonditamente dalla proponente del progetto. NAMPT può anche essere rilasciato nell'ambiente extracellulare (eNAMPT o visfatin) dove esercita un’azione da citochina, mediante il legame al recettore Toll-like 4 (TLR4) [5]. I livelli di eNAMPT sono aumentati nelle malattie metaboliche-infiammatorie e in molti tumori, suggerendo che la molecola è un nuovo fattore solubile implicato nelle interazioni tumore-ospite [6]. Considerando la stretta relazione tra cancro, metabolismo e segnali microambientali, è ipotizzabile che farmaci che interferiscono con la sintesi di NAD possano bloccare la crescita del tumore, rappresentando una valida strategia per bersagliare il tumore e la sua interazione bilaterale con il microambiente. Diversi inibitori di NAMPT (tra i quali GMX1778, FK866, KPT-9274 e OT-82) sono già stati utilizzati in vitro e in vivo in diversi modelli tumorali e inseriti in sperimentazioni cliniche di fase I/II per pazienti affetti da tumore [7].
Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore raro del distretto toracico (meno dell'1% di tutti i tumori), spesso associato a lunga esposizione all'amianto [8]. In base al tipo di cellule maligne, ovvero all’istologia, il mesotelioma pleurico maligno viene distinto in tre categorie: epitelioide, bifasico e sarcomatoide. L’epitelioide è il più comune (50-70% dei casi). Nella patogenesi e nella progressione di questo tumore il ruolo di un microambiente pro-tumorale e immunosoppresso è fondamentale per garantire al tumore di sfuggire al controllo del sistema immunitario [9]. La prognosi per il mesotelioma è infausta, con sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi inferiore al 10%, rendendo questo tumore una malattia ad elevato impatto sociale e con estrema necessità di nuove strategie terapeutiche sulla base dello studio dell’espressione e della funzione di nuovi possibili marcatori e bersagli terapeutici.

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Referenze
[1] Chiarugi, A., et al. The NAD metabolome--a key determinant of cancer cell biology. Nature reviews. Cancer 12, 741-752 (2012).
[2] Garten, A. et al. Physiological and pathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism. Nat Rev Endocrinol 11, 535-546 (2015).
[3] Audrito V., et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) as a Therapeutic Target in BRAF-mutated metastatic melanoma. J Natl Cancer Inst;3 (2018).
[4] Audrito, V. et al. Extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) promotes M2 macrophage polarization in chronic lymphocytic leukemia. Blood 125, 111-123 (2015).
[5] Camp, S. M. et al. Unique Toll-Like Receptor 4 Activation by NAMPT/PBEF Induces NFkappaB Signaling and Inflammatory Lung Injury. Sci Rep 5, 13135 (2015).
[6] Audrito V et al, NAMPT and NAPRT: Two Metabolic Enzymes With Key Roles in Inflammation. Front Oncol 10:358 (2020).
[7] Galli U, et al. Recent Advances in NAMPT Inhibitors: A Novel Immunotherapic Strategy. Front Pharmacol 11:656 (2020).
[8] Yap T.A, et al. Novel insights into mesothelioma biology and implications for therapy. Nat. Rev. Cancer 17:475–488 (2017).
[9] Cersosimo S., et al Mesothelioma Malignancy and the Microenvironment: Molecular Mechanisms. Cancers 13(22): 5664 (2021).