I vincitori
Edizione 2023
Analisi dell’espressione e della funzione dell’enzima/citochina NAMPT nel mesotelioma maligno
Responsabile del progetto:
Valentina Audrito
Ricercatore (RTD-B) in Biochimica
Altri ricercatori coinvolti:
Irene Fiorilla
Alberto Maria Todesco
Il progetto
Durata prevista: 24 mesi
Descrizione del progetto:
Premessa/Introduzione
Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) è un cofattore redox essenziale coinvolto nel metabolismo energetico. Le cellule tumorali potenziano le vie metaboliche e la produzione di adenosina trifosfato (ATP) per sostenere la loro continua proliferazione e le metastasi [1]. I livelli di NAD sono generalmente aumentati nei tumori mediante l’overespressione delle vie di biosintesi, in particolare dell’enzima nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) che utilizza la nicotinamide come precursore per la generazione di NAD [2]. Numerosi tumori solidi ed ematologici up-regolano l’espressione e l’attività di NAMPT tra cui il melanoma metastatico [3] e la leucemia linfatica cronica [4], due modelli tumorali studiati approfonditamente dalla proponente del progetto. NAMPT può anche essere rilasciato nell'ambiente extracellulare (eNAMPT o visfatin) dove esercita un’azione da citochina, mediante il legame al recettore Toll-like 4 (TLR4) [5]. I livelli di eNAMPT sono aumentati nelle malattie metaboliche-infiammatorie e in molti tumori, suggerendo che la molecola è un nuovo fattore solubile implicato nelle interazioni tumore-ospite [6]. Considerando la stretta relazione tra cancro, metabolismo e segnali microambientali, è ipotizzabile che farmaci che interferiscono con la sintesi di NAD possano bloccare la crescita del tumore, rappresentando una valida strategia per bersagliare il tumore e la sua interazione bilaterale con il microambiente. Diversi inibitori di NAMPT (tra i quali GMX1778, FK866, KPT-9274 e OT-82) sono già stati utilizzati in vitro e in vivo in diversi modelli tumorali e inseriti in sperimentazioni cliniche di fase I/II per pazienti affetti da tumore [7].
Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore raro del distretto toracico (meno dell'1% di tutti i tumori), spesso associato a lunga esposizione all'amianto [8]. In base al tipo di cellule maligne, ovvero all’istologia, il mesotelioma pleurico maligno viene distinto in tre categorie: epitelioide, bifasico e sarcomatoide. L’epitelioide è il più comune (50-70% dei casi). Nella patogenesi e nella progressione di questo tumore il ruolo di un microambiente pro-tumorale e immunosoppresso è fondamentale per garantire al tumore di sfuggire al controllo del sistema immunitario [9]. La prognosi per il mesotelioma è infausta, con sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi inferiore al 10%, rendendo questo tumore una malattia ad elevato impatto sociale e con estrema necessità di nuove strategie terapeutiche sulla base dello studio dell’espressione e della funzione di nuovi possibili marcatori e bersagli terapeutici.
Referenze
[1] Chiarugi, A., et al. The NAD metabolome--a key determinant of cancer cell biology. Nature reviews. Cancer 12, 741-752 (2012).
[2] Garten, A. et al. Physiological and pathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism. Nat Rev Endocrinol 11, 535-546 (2015).
[3] Audrito V., et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) as a Therapeutic Target in BRAF-mutated metastatic melanoma. J Natl Cancer Inst;3 (2018).
[4] Audrito, V. et al. Extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) promotes M2 macrophage polarization in chronic lymphocytic leukemia. Blood 125, 111-123 (2015).
[5] Camp, S. M. et al. Unique Toll-Like Receptor 4 Activation by NAMPT/PBEF Induces NFkappaB Signaling and Inflammatory Lung Injury. Sci Rep 5, 13135 (2015).
[6] Audrito V et al, NAMPT and NAPRT: Two Metabolic Enzymes With Key Roles in Inflammation. Front Oncol 10:358 (2020).
[7] Galli U, et al. Recent Advances in NAMPT Inhibitors: A Novel Immunotherapic Strategy. Front Pharmacol 11:656 (2020).
[8] Yap T.A, et al. Novel insights into mesothelioma biology and implications for therapy. Nat. Rev. Cancer 17:475–488 (2017).
[9] Cersosimo S., et al Mesothelioma Malignancy and the Microenvironment: Molecular Mechanisms. Cancers 13(22): 5664 (2021).
Obiettivi specifici
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L’obiettivo primario del progetto è di studiare l’espressione intracellulare e i livelli circolanti dell’enzima NAMPT in campioni di siero/plasma e di cellule/tessuto provenienti da pazienti affetti da mesotelioma. In seguito, come obiettivo secondario, si valuterà la risposta e l’impatto dell’inibizione di NAMPT sulla crescita tumorale, come potenziale nuova strategia terapeutica. In ultimo, verrà investigato il ruolo funzionale di eNAMPT valutando gli effetti autocrini sul tumore stesso.
Descrizione della metodologia (ed eventuali materiali)
Il progetto si struttura in 3 tasks con una durata di 24 mesi.
TASK 1. Valutazione dell’espressione intracellulare ed extracellulare di NAMPT.
Tempi: mesi 1-8
TASK 2. Esiste un razionale per inibire NAMPT nel mesotelioma magari in associazione con
agenti chemioterapici e immunomodulatori?
Tempi: mesi 6-12
TASK 3. eNAMPT, se secreto dalle cellule di mesotelioma, svolge un ruolo nel microambiente
di questo tumore?
Tempi: mesi 12-24
Descrizione della tipologia e indicazione del numero dei partecipanti al Progetto
Gruppo di ricerca della Dr.ssa Audrito, Lab Biochimica Molecolare dei Tumori integrato nel Lab di ricerca preclinica, Dipartimento di Scienze e Innovazione Tecnologica, Università del Piemonte Orientale e Dipartimento delle Attività Integrate Ricerca e Innovazione, Azienda Ospedaliera “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria (AO AL).
Collaborazione con l’Azienda Ospedaliera “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo” di Alessandria (AOAL) che ci fornisce i campioni biologici dei pazienti affetti da mesotelioma.
Risultati e Conclusioni
Da un punto di vista scientifico, l’ambizione del progetto è determinare se l’enzima/citochina
NAMPT possa fungere da nuovo biomarcatore prognostico/predittivo nel mesotelioma e in parallelo definire se possa essere utilizzato quale potenziale nuovo bersaglio terapeutico.
Il targeting di NAMPT, deprivando la cellula di NAD e ATP, potrebbe indurre un blocco della
crescita e morte cellulare e in combinazione con chemioterapici già utilizzati in clinica aumentarne l’efficacia.
Il progetto si basa su dati preliminari solidi collezionati in questi mesi che evidenziano un aumentata espressione di NAMPT a livello intracellulare e come fattore solubile in una prima coorte di pazienti con mesotelioma rispetto a controlli normali. Se questi risultati preliminari saranno confermati su una coorte più numerosa di pazienti e sarà confermata l’elevata sensibilità delle cellule di MPM agli inibitori di NAMPT questi dati potranno essere comunicati alla comunità scientifica attraverso la partecipazione a congressi, seminari e inseriti in una pubblicazione scientifica.